Najstarejši zapis o posesti reda svetega Janeza na ozemlju Slovenije sega v leto 1217; šlo je za komendo v Melju pri Mariboru. Na slovenskih ozemljih se je v naslednjih osmih stoletjih razvijala mreža komand in posesti vitezov svetega Janeza. Vitezi niso prinesli le značilnega belega osemkrakega križa na slovenska ozemlja. Pod belim malteškim križem so se spletale in utrjevale povezave med Redom, upravitelji komand in lokalnimi oblastmi.

Diplomatski odnosi med Suverenim malteškim redom in Republiko Slovenijo so bili vzpostavljeni leta 1992. Leta 1993 je bil podpisan poštni sporazum o sodelovanju na področju poštnih storitev in filatelije.

V preteklih letih je prišlo do številnih obiskov na visoki ravni.

Ob 20. obletnici vzpostavitve diplomatskih odnosov je leta 2012 ministra za zunanje zadeve Slovenije Karla Erjavca v Magistralni palači v Rimu sprejel veliki kancler Malteškega reda Jean-Pierre Mazery.

Štiri leta pozneje je Veliki mojster Malteškega reda Fra’ Matthew Festing na uradnem obisku sprejel predsednika Republike Slovenije Boruta Pahorja, pri čemer sta poudarila željo po krepitvi sodelovanja na področju zdravstva in socialnega varstva.

28. novembra 2018 je slovenskega podpredsednika vlade in ministra za zunanje zadeve Mira Cerarja v Magistralni palači sprejel takratni veliki kancler Suverenega malteškega reda Albrecht Boeselager. Med pogovori je minister Cerar izrazil občudovanje nad delom, ki ga v Sloveniji opravljata združenje in prostovoljni korpus Reda.
Veliki mojster Malteškega reda Fra’ Giacomo Dalla Torre del Tempio di Sanguinetto je leta 2019 opravil uradni obisk Slovenije. Sprejel ga je predsednik Republike Slovenije Borut Pahor v predsedniški palači. Po srečanju s predsednikom Pahorjem se je Veliki mojster srečal tudi s predsednikom vlade Marjanom Šarcem in predsednikom državnega zbora Dejanom Židanom.

Maja 2022 je državnega sekretarja na Ministrstvu za zunanje zadeve Republike Slovenije Stanislava Raščana sprejel generalni sekretar za zunanje zadeve Malteškega reda, amb. Stefano Ronca. Glavni namen obiska je bil podpis sporazuma o sodelovanju za nadaljnji razvoj socialnih in humanitarnih dejavnosti Reda v državi na področju zdravstva in sociale.
Predsednico Republike Slovenije Natašo Pirc Musar je decembra 2024 v Magistralni palači sprejel Veliki mojster Suverenega malteškega reda Fra’ John Dunlap. To je bil drugi obisk predsednika Republike Slovenije pri Malteškem redu.

Dejavnosti Nacionalnega združenja in OMAS (Malteška pomoč Slovenija) so predvsem usmerjene v prvo pomoč romarjem na različnih svetiščih, zdravstveno pomoč, razdeljevanje hrane, zdravil in higienskih izdelkov, prevoz v šolo ter nastanitev za družine v stiski in starejše osebe na podeželju in oddaljenih območjih, za prosilce za azil in migrante, organizacijo poletnih taborov in drugih pobud za romske otroke.

Subjekti Reda v Sloveniji so dejavni tudi ob izrednih razmerah in naravnih nesrečah doma in v tujini, med drugim leta 2020 ob eksploziji v Bejrutu, leta 2021 ob potresu na Hrvaškem, leta 2023 ob hudih poplavah v Sloveniji (najhujša naravna nesreča doslej s škodo v višini 9,9 milijarde EUR) ter leta 2023 ob potresu v Turčiji. Od začetka konflikta v Ukrajini leta 2022 podpirajo tudi slovaško reševalno službo z zagotavljanjem humanitarne pomoči in pomočjo beguncem.